2023年12月01日，國家藥監局發(fā)布《體外診斷試劑穩定性研究注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，本指導原則旨在指導體外診斷試劑注冊申請人對體外診斷試劑穩定性進(jìn)行充分的研究，并整理形成體外診斷試劑注冊申報資料，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評注冊申報資料提供參考。

體外診斷試劑穩定性研究注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）

本指導原則旨在指導注冊申請人對體外診斷試劑穩定性進(jìn)行充分的研究，并整理形成注冊申報資料，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對體外診斷試劑穩定性研究的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規、標準的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

體外診斷試劑（含校準品、質(zhì)控品）在制造商規定條件內（儲存、運輸、使用等）保持其性能特性的能力稱(chēng)之為穩定性，通常使用時(shí)間、次數等進(jìn)行量化。本指導原則適用于體外診斷試劑以下研究類(lèi)型：

（一）實(shí)時(shí)穩定性

實(shí)時(shí)期穩定性，也稱(chēng)貨架穩定性，用于確定產(chǎn)品的有效期。在制造商規定的儲存條件下、直至失效期的時(shí)間段內，體外診斷試劑在其原始包裝內應保持其性能特性。

（二）使用穩定性

使用穩定性用于確定產(chǎn)品在投入使用后保持其性能特性的時(shí)間或次數等。申報產(chǎn)品可根據產(chǎn)品特性和使用情況提供不同類(lèi)型的使用穩定性聲明，如開(kāi)瓶/開(kāi)封穩定性、復溶穩定性、機載穩定性、凍融次數等。如涉及校準品，還應提交校準頻率或校準穩定性研究。

（三）運輸穩定性

運輸穩定性用于驗證運輸過(guò)程中環(huán)境條件的變化對體外診斷試劑實(shí)時(shí)和使用穩定性聲明的影響。

申請人可通過(guò)加速穩定性研究、相似產(chǎn)品的研發(fā)經(jīng)驗探索性外推申報產(chǎn)品穩定性，但說(shuō)明書(shū)中穩定性聲明應基于醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的申報產(chǎn)品的真實(shí)測試數據。

本指導原則適用于體外診斷試劑產(chǎn)品注冊和變更注冊涉及的穩定性研究，包括申報資料中的部分要求，其他未盡事宜，應當符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》等相關(guān)法規的要求。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）檢測用材料及樣本要求

1.待評價(jià)試劑要求

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩定可靠的基礎上，應采用符合醫療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的體外診斷試劑進(jìn)行穩定性評價(jià)。申請人研發(fā)實(shí)驗室配制試劑的穩定性研究資料不作為注冊資料提交。

2.檢測系統要求

體外診斷試劑的檢測系統是指由樣本處理用產(chǎn)品、檢測試劑、校準品、質(zhì)控品、檢驗設備等構成的，可完成樣本從處理到最終結果報告所有階段的組合。穩定性研究中檢測系統應與說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)保持一致。除待評價(jià)試劑外，申請人應明確檢測系統其他組成部分的基本信息，如產(chǎn)品/儀器名稱(chēng)、規格和型號、批號、注冊人名稱(chēng)、注冊證號/貨號等。這些配套材料應盡可能限于單個(gè)批次，以避免批間變化對穩定性評估的潛在影響。如研究過(guò)程中檢測系統其他部分發(fā)生變化，必要時(shí)，應評估其對穩定性研究的影響。

研究中機型應選擇說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)適用機型之一。機載穩定性應選擇所有機型進(jìn)行真實(shí)機載研究，如不同機型間試劑倉設計、進(jìn)樣模式、溫濕度范圍等無(wú)差異，也可選擇代表性機型研究。

3.檢測樣本要求

模擬待測組分或基質(zhì)、質(zhì)控品等不能完全代表真實(shí)樣本屬性，穩定性研究應采用可穩定保存的、與預期適用的樣本，優(yōu)先選用真實(shí)臨床樣本、真實(shí)樣本基質(zhì)或符合相關(guān)指導原則的企業(yè)參考品。對于難以長(cháng)期穩定保存或難以獲得等的樣本，可在不同時(shí)間點(diǎn)使用經(jīng)申請人定值的樣本，也可考慮模擬等方式代替，并提交合理依據。根據樣本適用性研究，對具有可比性的樣本類(lèi)型，可選擇一種樣本類(lèi)型進(jìn)行穩定性評價(jià)；對于不具有可比性的樣本類(lèi)型，應對每種樣本類(lèi)型分別進(jìn)行穩定性評價(jià)。

檢測用樣本應包含不同濃度水平，以確保聲稱(chēng)測量區間內檢測的穩定性，一般應包括低濃度、中濃度、高濃度、應盡量包括醫學(xué)決定水平（如有）等。

（二）檢驗批次

基于不同評價(jià)目的或研究類(lèi)型，檢驗所需最少批次也不同，基本要求如下：

1.實(shí)時(shí)穩定性研究，需要3批試劑。

2.使用穩定性研究，需要1批試劑。

3.運輸穩定性研究，需要1批試劑。

4.延長(cháng)有效期聲稱(chēng)，除需使用3批試劑進(jìn)行實(shí)時(shí)穩定性研究外，還需使用1批試劑進(jìn)行使用穩定性。

如產(chǎn)品存在不同包裝形式，應詳細提交包裝材料、容器設計、密閉系統、裝量等圖文對比，如差異較大，應分別進(jìn)行穩定性評價(jià)。

對于其他特殊情況，申請人應結合產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝及反應體系研究、風(fēng)險評估等資料，在上述最少所需批次、包裝形式的基礎上增加驗證。

（三）評價(jià)指標

申請人應根據產(chǎn)品特性、產(chǎn)品設計輸入要求、相似產(chǎn)品的穩定性研究經(jīng)驗，選擇能反映在儲存期間產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或有效性潛在變化的指標。定量檢測試劑建議至少包括檢出限、重復性、線(xiàn)性，定性檢測試劑建議至少包括陰陽(yáng)性符合率、檢出限、重復性，校準品質(zhì)控品建議進(jìn)行被測量漂移（被測量隨時(shí)間的變化）。應明確評價(jià)指標在每一時(shí)間點(diǎn)的重復次數。

評價(jià)指標應盡量設置為客觀(guān)、可量化指標，如膠體金定性試劑，可設置基于色度評分的顏色變化指標。

（四）驗收標準

基于二、（三）評價(jià)指標的選擇，申請人應在試驗設計之初確定每項評價(jià)指標的合理可接受標準，如最大容許漂移限值、置信區間、變異系數等。結合產(chǎn)品預期適用人群、受益/風(fēng)險分析，申請人應針對指標設置的合理性提交依據。

（五）儲存條件

體外診斷試劑穩定性受多種因素的影響，如溫度、濕度、光照等。申請人應明確申報產(chǎn)品儲存條件具體范圍，如冷藏2～8℃，冷凍-20℃±5℃、開(kāi)封后濕度60%～80%，機載溫度2～8℃等，并在聲稱(chēng)“最差條件下”進(jìn)行整個(gè)時(shí)間段穩定性研究。

溫度是穩定性研究中的主要影響因素。對于儲存溫度范圍跨度較大的產(chǎn)品，應考慮至少在上限和下限進(jìn)行試驗。對于儲存溫度范圍較窄的產(chǎn)品，可在范圍內單個(gè)溫度進(jìn)行試驗，如2～8℃可選擇5℃。

對于開(kāi)封后可儲存、需要復溶、反復凍融等的產(chǎn)品，應根據具體情況對使用過(guò)程中涉及的條件（如溫度、濕度）和使用頻率設計相應的穩定性試驗。

運輸穩定性應充分考慮運輸路線(xiàn)、交通工具、運輸距離/時(shí)間、裝載模式、極端低溫/高溫、儲存后運輸等運輸中可能遇到的各種條件；對于需要冷鏈運輸的產(chǎn)品，應盡可能對產(chǎn)品脫冷鏈的溫度、次數、總時(shí)間等制定相應要求。結合對實(shí)際運輸條件和產(chǎn)品包裝的認知及調查，申請人可設置多種環(huán)境因素及其序列變化來(lái)模擬產(chǎn)品可能遇到的“最差情況”，這些因素可能包括高溫、低溫、凍融循環(huán)、機械應力（如跌落、振動(dòng)、堆放）等。

（六）評價(jià)時(shí)間

實(shí)時(shí)穩定性整個(gè)研究中至少設置四個(gè)時(shí)間點(diǎn)：開(kāi)始（T0）、中間（Ti…）、聲稱(chēng)時(shí)間點(diǎn)（TN）、超出聲稱(chēng)時(shí)間點(diǎn)(TN+1)。開(kāi)始時(shí)間點(diǎn)（T0）應盡可能接近生產(chǎn)時(shí)間，超出聲稱(chēng)時(shí)間點(diǎn)(TN+1)建議聲稱(chēng)時(shí)間之后為聲稱(chēng)時(shí)間之后10%至20%的時(shí)間范圍或其他合理范圍，為不確定性預留空間。在此基礎上，建議申請人合理增加若干中間時(shí)間點(diǎn)，以便識別早期漂移。

使用穩定性應根據實(shí)際使用情況、結合產(chǎn)品有效期，對開(kāi)瓶、凍融等設置合理時(shí)間間隔。對于開(kāi)瓶穩定性較短的產(chǎn)品，建議取近效期末產(chǎn)品進(jìn)行開(kāi)瓶穩定性研究。

運輸穩定性應將真實(shí)運輸或模擬運輸后保存至有效期末，運輸開(kāi)始時(shí)間盡量接近生產(chǎn)時(shí)間，以確定產(chǎn)品穩定性聲明是否受到運輸條件的影響。

（七）試驗設計

大多數體外診斷試劑適用于經(jīng)典的穩定性研究設計，即 研究開(kāi)始時(shí)將產(chǎn)品置于儲存條件下，并在規定的時(shí)間點(diǎn)取出進(jìn)行試驗，不同時(shí)間點(diǎn)結果與T0進(jìn)行比較。經(jīng)典穩定性研究設計易帶入測量程序的長(cháng)期變異，如樣本的不穩定性、配套試劑批次變更、操作人員變動(dòng)、儀器的維護或變更等，因此研究中應注意盡量減少這類(lèi)變異。

根據產(chǎn)品保存情況及凍融耐受度等條件，申請人也可在提交充分依據的基礎上選擇其他設計類(lèi)型，如同步穩定性研究設計或參比錨定實(shí)時(shí)研究設計等。

（八）試驗方案

穩定性結論應在預先設計的方案所產(chǎn)生的數據基礎上獲得。研究開(kāi)始前，申請人應針對待測產(chǎn)品中所有組分（試劑、校準品、質(zhì)控品）制定詳細試驗方案。包括但不限于：研究?jì)热?，?shí)時(shí)穩定性、凍融穩定性、機載穩定性等；產(chǎn)品名稱(chēng)、包裝規格、批次；配套產(chǎn)品/儀器背景信息，如注冊證號/貨號、批號、儀器型號、注冊人名稱(chēng)等；待測樣品信息，如樣本類(lèi)型、來(lái)源、儲存條件等；試驗設計；儲存條件，包括運輸條件、使用條件等；評價(jià)指標及驗收標準；檢驗時(shí)間點(diǎn)及間隔；數據分析方法；及其他與穩定性研究相關(guān)內容。

（九）研究報告

穩定性研究應在建立合理的評價(jià)指標和可接受的驗收標準基礎上、根據實(shí)時(shí)研究數據，對不同評價(jià)指標分別進(jìn)行分析，并對產(chǎn)品穩定性試驗結果進(jìn)行綜合評價(jià)。

1.穩定性研究報告應包括：遵循的研究方案；產(chǎn)品 /配套產(chǎn)品/待測樣本信息；原始研究數據，包括產(chǎn)品批次、樣本編號、具體溫度/濕度、實(shí)測數值等；數據分析和總結；結論等。

2.數據分析和總結

每個(gè)檢測樣本和每個(gè)批次產(chǎn)品在不同時(shí)間點(diǎn)采集的穩定性數據應進(jìn)行趨勢分析。根據驗收標準的不同，評價(jià)指標應選擇相應的分析方法：對于半定量數據結果或不發(fā)生顯著(zhù)變化的指標，如顯色范圍不超過(guò)1個(gè)色度、pH7.5±0.1等，可直接根據原始數據明確是否符合驗收標準，而無(wú)需進(jìn)行正式統計分析；對于試驗結果隨時(shí)間發(fā)生變化或需進(jìn)行數據處理的指標，如被測量漂移、精密度等，應進(jìn)行離群值檢驗、線(xiàn)性回歸分析、CV分析等。

3.結論

申請人應明確產(chǎn)品的儲存條件、開(kāi)瓶條件、凍融次數等，通過(guò)穩定性研究結果的分析和綜合評估，明確產(chǎn)品穩定性結論，并在說(shuō)明書(shū)【儲存條件及有效期】項下簡(jiǎn)要描述。當不同生產(chǎn)批次所獲得的穩定性持續時(shí)間不同時(shí)，有效期結論應設為所有批次中的最短時(shí)間。

三、參考文獻

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