引言：2022年4月27日，為進(jìn)一步規范新型冠狀病毒相關(guān)檢測試劑的管理，國家藥監局器審中心組織制定并發(fā)布了《新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測試劑注冊審查指導原則》（2022年第18號），詳見(jiàn)正文。

新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測試劑注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)提供參考。

本指導原則是對新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測試劑的一般要求，注冊申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，也不作為法規強制執行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究和驗證資料，相關(guān)人員應在遵循法規的前提下使用指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

新型冠狀病毒（2019-nCoV）屬于β屬冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，直徑約為60~140nm。具有5個(gè)必需基因，分別針對核蛋白（N）、病毒包膜（E）、基質(zhì)蛋白（M）和刺突蛋白（S）4種結構蛋白及RNA依賴(lài)性的RNA聚合酶（RdRp）。核蛋白（N）包裹RNA基因組構成核衣殼，外面圍繞著(zhù)病毒包膜（E），病毒包膜包埋有基質(zhì)蛋白（M）和刺突蛋白（S）等蛋白。

實(shí)驗室檢查包括一般檢查，病原學(xué)及血清學(xué)檢查，胸部影像學(xué)檢查等。病原學(xué)檢查又包括核酸檢測和抗原檢測。

本指導原則適用于以抗原抗體反應為原理，對鼻拭子、咽拭子、鼻咽拭子等上呼吸道樣本中的新型冠狀病毒(2019-nCoV )抗原進(jìn)行體外定性的檢測試劑。

本指導原則適用于新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測試劑注冊申請和變更注冊申請的情形。本指導原則僅針對新型冠狀病毒抗原檢測試劑注冊申報資料中的部分內容進(jìn)行撰寫(xiě)，其他未盡事宜應當符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家藥品監督管理局公告2021年第122號）等相關(guān)法規要求。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監管信息

1. 產(chǎn)品名稱(chēng)及分類(lèi)編碼

產(chǎn)品名稱(chēng)應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場(chǎng)監督管理總局令第48號）及相關(guān)法規的要求，如新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測試劑盒（膠體金法）。根據《體外診斷試劑分類(lèi)規則》，該產(chǎn)品按照第三類(lèi)體外診斷試劑管理，分類(lèi)編碼為6840。

2. 其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監管機構的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預期用途、申報產(chǎn)品上市歷史及其他需說(shuō)明的內容。其中，產(chǎn)品描述中應詳述檢測原理、產(chǎn)品主要研究結果的總結和評價(jià)、與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的比較，應著(zhù)重從方法學(xué)、檢驗原理、產(chǎn)品主要性能等方面詳細說(shuō)明申報產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批同類(lèi)產(chǎn)品之間的主要區別。

（三）非臨床資料

1. 產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

1.1 產(chǎn)品技術(shù)要求

注冊申請人應當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩定的前提下，根據產(chǎn)品研制、前期評價(jià)等結果，依據國家標準、行業(yè)標準及有關(guān)文獻資料，結合產(chǎn)品特性按照《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》（2022年第8號）的要求編寫(xiě)。該類(lèi)產(chǎn)品作為第三類(lèi)體外診斷試劑，應當以附錄形式明確主要原材料以及生產(chǎn)工藝要求。

如有適用的國家標準、行業(yè)標準，產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應不低于相應的要求。

1.2 產(chǎn)品檢驗報告

新型冠狀病毒抗原檢測試劑已有國家標準品，技術(shù)要求中應體現國家標準品的相關(guān)要求，并使用國家標準品對三批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗。

2. 分析性能研究

注冊申請人應采用在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行所有分析性能研究，提交具體研究方法、試驗方案、試驗數據、統計分析等詳細資料。

如申報產(chǎn)品適用不同的機型，需要提交在不同機型上進(jìn)行評估的資料。如申報產(chǎn)品包含不同的包裝規格，需要對各包裝規格進(jìn)行分析或驗證。對于不同的樣本類(lèi)型應分別提交相應的分析性能評估資料。配套的不同保存液或裂解液至少應進(jìn)行檢出限、精密度、包容性、干擾研究。

分析性能評估所用樣本的基本信息均需明確，例如樣本來(lái)源、樣本類(lèi)型、采集和處理方式、稀釋方式、定值過(guò)程及數據等。研究中采用的新型冠狀病毒樣本，應采用合理方法對樣本進(jìn)行標定，包括拷貝數、Ct值、TCID50值等。分析性能評估用樣本應為真實(shí)樣本或病毒培養物，如需稀釋?xiě)捎藐幮曰|(zhì)進(jìn)行稀釋。

建議著(zhù)重對以下分析性能進(jìn)行研究：

2.1 樣本穩定性

應充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個(gè)階段的條件，對不同類(lèi)型樣本的穩定性分別進(jìn)行評價(jià)并提交研究資料。內容包括建議的保存條件、保存液、裂解液和運輸條件（如涉及）等。如樣本采集后需加入保存液、裂解液等，應同時(shí)對處理后的樣本進(jìn)行樣本穩定性的研究。建議對不同的滅活方式進(jìn)行驗證。

2.2 適用的樣本類(lèi)型

列明產(chǎn)品適用的樣本類(lèi)型。

2.3 精密度

應對精密度指標，如標準差或變異系數等的評價(jià)標準做出合理要求。

應考慮運行、時(shí)間、操作者、儀器、試劑批次和地點(diǎn)等影響精密度的條件，設計合理的精密度試驗方案進(jìn)行評價(jià)。

設定合理的精密度評價(jià)周期，例如：為期至少20天的檢測，具體方案可參考性能評價(jià)相關(guān)文件進(jìn)行。

用于精密度評價(jià)的臨床樣本應至少包含3個(gè)水平：陰性樣本、臨界陽(yáng)性樣本、（中或強）陽(yáng)性樣本，并根據產(chǎn)品特性設定適當的精密度要求：

①陰性樣本：待測物濃度低于檢出限或為零濃度，陰性檢出率應為100%（n≥20）。

②臨界陽(yáng)性樣本：待測物濃度略高于試劑盒的檢出限，陽(yáng)性檢出率應≥95%（n≥20）。

③中/強陽(yáng)性樣本：待測物濃度呈中度到強陽(yáng)性，陽(yáng)性檢出率為100%且CV≤15%（n≥20）,或條帶結果顯色均一。

2.4 包容性

使用具有時(shí)間和區域特征性的不同來(lái)源的至少10例樣本進(jìn)行驗證，驗證內容應包括重復性、檢出限等，提供樣本及濃度的確認方法、試驗數據。樣本應覆蓋目前國內變異株的常見(jiàn)類(lèi)型，以考察對不同變異株的檢出能力。

2.5 檢出限

2.5.1檢出限的確定

建議對病毒進(jìn)行梯度稀釋后研究確定檢出限，每個(gè)梯度的病毒稀釋液重復3～5份，每份稀釋液重復檢測不少于20次，將具有95%陽(yáng)性檢出率的病毒水平作為檢出限。

應分別選擇不同來(lái)源具有代表性的3個(gè)樣本進(jìn)行檢出限的確定。

2.5.2檢出限的驗證

選擇具有時(shí)間和區域特征性的至少3個(gè)樣本（與檢出限確定不同樣本）在檢出限濃度水平進(jìn)行驗證，應達到95%陽(yáng)性檢出率。

應提供詳細的病毒滴度的確定方法，同時(shí)應詳細描述病毒樣本的確認方法及驗證結果。

2.6 分析特異性

2.6.1交叉反應驗證

地方性人類(lèi)冠狀病毒（HKU1，OC43，NL63和229E）；SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒。

H1N1（新型甲型H1N1流感病毒（2009）、季節性H1N1流感病毒）、H3N2、H5N1、H7N9，乙型流感Yamagata、Victoria，副流感病毒Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，呼吸道合胞病毒A、B型，鼻病毒A、B、C組，腺病毒1、2、3、4、5、7、55型，腸病毒A、B、C、D組，EB病毒、麻疹病毒、人巨細胞病毒、輪狀病毒、諾如病毒、腮腺炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、人偏肺病毒。

肺炎支原體、肺炎衣原體、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌、結核分枝桿菌、白色念珠菌。

驗證不少于20份正常人樣本。

除SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒可采用重組蛋白外，各病原體均應采用臨床樣本或培養物進(jìn)行驗證。提供所有用于交叉反應驗證的病原體樣本的來(lái)源、陰陽(yáng)性、種屬/型別和濃度/滴度確認等試驗資料。建議在病原體的醫學(xué)相關(guān)水平進(jìn)行交叉反應的驗證，如病毒濃度為105 pfu/mL或更高。

2.6.2內源/外源物質(zhì)干擾

建議在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）條件下進(jìn)行評價(jià)，在病毒抗原臨界陽(yáng)性水平進(jìn)行干擾試驗驗證。

表1 用于干擾試驗的物質(zhì)

2.7 高劑量鉤狀效應

應評估高劑量鉤狀效應并提交研究資料。

2.8 提供企業(yè)參考品驗證資料：根據主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設置情況，采用三批產(chǎn)品對企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗并提供詳細的試驗數據。

2.9 反應體系

2.9.1反應條件確定：注冊申請人應考慮反應時(shí)間、判讀時(shí)間、反應溫度、洗滌液體積和洗滌次數（如涉及）等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗確定上述條件的最佳組合。

2.9.2反應體系中樣本加樣方式及加樣量確定：通過(guò)試驗確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測，還應對樣本稀釋液及其用量、其他必要的處理方法等進(jìn)行研究。

2.9.3采樣拭子及樣本保存液的選擇：對拭子頭和拭子桿的材質(zhì)要求。明確保存液或裂解液的成分、濃度、使用量的要求等。

3. 穩定性研究資料

穩定性研究主要包括實(shí)時(shí)穩定性（有效期）、開(kāi)瓶（開(kāi)封）穩定性、高溫加速破壞穩定性、運輸穩定性等，注冊申請人可根據實(shí)際需要選擇合理的穩定性研究方案。穩定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體的實(shí)施方案、詳細的研究數據以及結論。對于實(shí)時(shí)穩定性研究，應提供至少三批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

4. 陽(yáng)性判斷值研究

提交對申報試劑陰性/灰區/陽(yáng)性等結果判斷的陽(yáng)性判斷值（cut-off,CO）確定的研究資料，包括具體的試驗方案、人群及受試者樣本選擇、評價(jià)標準、統計學(xué)分析和研究數據等。建立陽(yáng)性判斷值使用的樣本來(lái)源的選擇應考慮到不同的地理區域、不同的感染階段和生理狀態(tài)等因素的影響。如果產(chǎn)品適用不同樣本類(lèi)型，需要對所有樣本類(lèi)型進(jìn)行陽(yáng)性判斷值的驗證。

如適用，可采用受試者工作特征曲線(xiàn)（receiver operating characteristic curve, ROC）的分析方式來(lái)選擇確定合理的陽(yáng)性判斷值；如結果存在灰區（equivocal zone），應明確灰區建立的基礎。如采用其他方法對陽(yáng)性判斷值進(jìn)行確認研究，應說(shuō)明這種方法的合理性。

5. 其他資料

5.1主要原材料研究資料

此產(chǎn)品的主要原材料包括抗體、質(zhì)控品（線(xiàn)）、參考品等。應提供主要原材料的選擇與來(lái)源、制備過(guò)程、質(zhì)量控制標準等相關(guān)研究資料。如主要原材料為企業(yè)自制，應提供其詳細制備過(guò)程；如主要原材料源于外購，應提供資料包括：選擇該原材料的依據及對比篩選試驗資料、供應商提供的質(zhì)量標準、出廠(chǎng)檢驗報告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗資料，供應商應固定，不得隨意更換。

5.1.1新型冠狀病毒特異的抗體

病原體特異的抗體是該類(lèi)產(chǎn)品的關(guān)鍵原材料。由于新型冠狀病毒不同地域、不同人群感染的毒株之間存在的差異尚未明確，因此在選擇抗體原料時(shí)，應注重結合表位的選擇，避免毒株間差異造成的假陰性，亦應考慮抗原在其他冠狀病毒的表達情況，避免存在交叉反應出現假陽(yáng)性。原材料研究資料中應詳述該方面的考慮。

首先應詳述抗體所針對的抗原表位、抗體制備所用免疫原以及確定該抗體作為主要原材料的依據，此外應提交抗體來(lái)源、制備、篩選、鑒定及質(zhì)量標準（外觀(guān)、蛋白濃度、純度、分子量、效價(jià)、功能性試驗等）等詳細試驗資料。

自制抗體，如使用天然抗原作為免疫原，應提供該天然抗原的來(lái)源；如使用重組抗原或其他人工合成抗原作為免疫原，應提供相應的核酸或者蛋白序列信息。針對抗體的制備、鑒定等過(guò)程，應提交詳細的研究資料和工藝穩定性驗證資料。

外購抗體，應詳述抗體的名稱(chēng)及生物學(xué)來(lái)源，供應商名稱(chēng)；提交供應商選擇的研究資料及供應商出具的抗體性能指標及檢驗報告。

5.1.2其他主要原材料

除上述主要原材料外，產(chǎn)品中包含的其他主要原材料，如二級抗體、膠體金、發(fā)光物、硝酸纖維素膜、微孔板、樣本稀釋液、提取液等，均應進(jìn)行選擇及驗證，并提交相關(guān)資料。明確供應商和質(zhì)量控制標準。

5.1.3試劑盒質(zhì)控品/質(zhì)控線(xiàn)

產(chǎn)品應設置合理的質(zhì)控品/質(zhì)控線(xiàn)。質(zhì)控品應至少包含陰性和陽(yáng)性?xún)蓚€(gè)水平。提交相關(guān)原料的來(lái)源、選擇和性能確認等相關(guān)研究資料，明確供應商和質(zhì)量控制標準。注冊申請人應對質(zhì)控品的檢測結果做出明確的范圍要求（試驗有效性的判斷）。

5.1.4企業(yè)參考品

該類(lèi)產(chǎn)品的企業(yè)參考品一般包括陽(yáng)性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和重復性參考品。應根據產(chǎn)品性能驗證的實(shí)際需要設置企業(yè)參考品。

應提交企業(yè)參考品的原料來(lái)源、選擇、制備、陰陽(yáng)性及濃度/滴度確認方法或試劑等相關(guān)驗證資料。企業(yè)參考品應采用臨床樣本，或者使用病毒培養液加入陰性基質(zhì)。企業(yè)參考品的設置建議如下：

5.1.4.1陽(yáng)性參考品

陽(yáng)性參考品應考慮覆蓋不同來(lái)源及特征的樣本，可選擇至少各5份確認為陽(yáng)性的樣本，并設置不同滴度水平。

5.1.4.2陰性參考品

陰性參考品應考慮檢測特異性的評價(jià)，建議包括冠狀病毒（HKU1、OC43、NL63、229E）、流感病毒、腸道病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等抗原陽(yáng)性樣本。

5.1.4.3檢出限參考品

可設置系列稀釋樣本，其中應包含檢出限水平。

5.1.4.4重復性參考品

建議包括高、低兩個(gè)濃度的樣本，其中一個(gè)濃度應為檢出限附近的濃度。

5.2 生產(chǎn)工藝的研究資料

5.2.1產(chǎn)品基本反應原理介紹。

5.2.2生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據。

5.2.3包被/標記工藝研究，注冊申請人應考慮如包被/標記液量、濃度、時(shí)間、條件等指標對產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗確定上述指標的最佳組合。

5.2.4顯色系統、酶作用底物等的介紹以及最適條件研究。

（四）臨床評價(jià)資料

該類(lèi)試劑應通過(guò)臨床試驗路徑進(jìn)行臨床評價(jià)。臨床試驗應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場(chǎng)監督管理總局令第48號）、《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》（國家藥品監督管理局通告2021年第72號）的要求，如相關(guān)法規、文件有更新，臨床試驗應符合更新后的要求。下面僅說(shuō)明該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗中應關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。

1. 產(chǎn)品臨床性能評價(jià)

1.1試驗方法

采用試驗體外診斷試劑與已上市、靈敏度較高的新型冠狀病毒核酸檢測試劑進(jìn)行對比試驗的方法，對產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行評價(jià)?？紤]到產(chǎn)品可能的適用人群和使用場(chǎng)景，試驗體外診斷試劑檢測可由經(jīng)專(zhuān)業(yè)培訓的實(shí)驗室人員操作，或者由非專(zhuān)業(yè)使用者進(jìn)行檢測。

如試驗體外診斷試劑檢測由非專(zhuān)業(yè)使用者進(jìn)行檢測，為了實(shí)現盲法操作，避免因受試者已經(jīng)知曉自身的感染狀態(tài)而引入偏倚，臨床試驗應按照方案要求順序納入新型冠狀病毒肺炎的疑似病例，不應納入已知感染狀態(tài)的受試者。樣本量應根據篩選人群發(fā)病率進(jìn)行適當的統計學(xué)估算，最終入組受試者中陽(yáng)性例數應滿(mǎn)足最低要求。這種試驗方法主要適用于人群發(fā)病率較高時(shí)的情形。

如試驗體外診斷試劑由經(jīng)專(zhuān)業(yè)培訓的實(shí)驗室人員檢測，則為了充分評價(jià)試驗體外診斷試劑對于所有目標人群及使用場(chǎng)景的適用性，還應同時(shí)選取一定量受試者進(jìn)行新型冠狀病毒抗原檢測試劑非專(zhuān)業(yè)使用者檢測與經(jīng)專(zhuān)業(yè)培訓的實(shí)驗室人員檢測的對比試驗。非專(zhuān)業(yè)使用者檢測時(shí)除了產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)等生產(chǎn)企業(yè)提供的必要信息外不應接受任何形式的培訓和指導。

對比試驗中，試驗體外診斷試劑與對比試劑應盡量針對同一份樣本或同步采集的相同樣本類(lèi)型（采樣順序應隨機）樣本進(jìn)行檢測。若尚無(wú)相同樣本類(lèi)型核酸檢測試劑批準上市，也可選擇適合的同源樣本，如鼻咽拭子或口咽拭子樣本進(jìn)行對比試劑檢測。應對對比試劑的選擇進(jìn)行充分論述，特別是對比試劑靈敏度能否滿(mǎn)足評價(jià)要求、試驗體外診斷試劑與對比試劑的可比性等，應進(jìn)行充分討論。對比試劑檢測過(guò)程應符合該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)要求。

1.2受試者選擇

臨床試驗的入組人群應來(lái)自產(chǎn)品的預期適用人群。根據前期研究數據，新型冠狀病毒抗原檢測主要適用于急性感染期患者，建議為出現癥狀后7天之內的患者。臨床試驗方案中應根據相關(guān)研究數據明確受試者入組標準，并說(shuō)明依據。入組受試者應能夠代表產(chǎn)品適用人群的各種情形，例如：應包括不同年齡、性別受試者；陽(yáng)性病例應包括不同病毒載量（根據同步核酸檢測結果確定）的病例，以及出現癥狀不同時(shí)間（1～7天）的病例；陰性病例應包括有疑似癥狀的其他呼吸道病原體感染病例等。

臨床試驗中需要進(jìn)行非專(zhuān)業(yè)使用者檢測操作的受試者應為無(wú)醫學(xué)或實(shí)驗室檢驗相關(guān)專(zhuān)業(yè)背景、且不具有任何體外診斷試劑操作經(jīng)驗、符合產(chǎn)品預期適用范圍的人，并能夠代表不同年齡段、不同教育水平、不同專(zhuān)業(yè)背景人群。特別是60歲以上的老年人以及初中或初中以下教育水平的受試者應占有一定的比例。

1.3樣本量

針對新型冠狀病毒抗原檢測試劑與新型冠狀病毒核酸檢測試劑的對比試驗，根據已有研究數據進(jìn)行初步估算，建議對比試劑（核酸檢測試劑）檢測陽(yáng)性樣本不少于200例，陰性樣本不少于300例。為了對產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行充分評價(jià)，陽(yáng)性樣本中，不同病毒載量樣本（依據對比試劑檢測結果確定）應分別具有足夠的樣本量：以核酸檢測試劑陽(yáng)性判斷值Ct≤38為例，建議Ct值≤30的陽(yáng)性樣本例數不低于170例，Ct值＞30的陽(yáng)性樣本例數不低于30例。

針對新型冠狀病毒抗原檢測試劑非專(zhuān)業(yè)使用者檢測與經(jīng)專(zhuān)業(yè)培訓的實(shí)驗室人員檢測的對比試驗，建議納入至少70例抗原陽(yáng)性受試者，70例抗原陰性受試者，應盡可能納入尚未確認新型冠狀病毒感染狀態(tài)的疑似病例。當人群發(fā)病率維持較低水平時(shí)，根據臨床試驗需要，陽(yáng)性受試者可以視情形納入已知感染狀態(tài)的受試者。

如果試驗體外診斷試劑同時(shí)適用于多種上呼吸道樣本類(lèi)型，則每種樣本類(lèi)型應分別具有一定數量的陽(yáng)性和陰性樣本，建議均不少于70例。除上呼吸道樣本之外，如試驗體外診斷試劑還適用于其他樣本類(lèi)型，建議針對樣本類(lèi)型的適用性進(jìn)行充分的論證與臨床研究，相關(guān)樣本類(lèi)型的樣本量應進(jìn)行合理的統計學(xué)估算。

新型冠狀病毒抗原檢測中樣本采集和處理方式是影響產(chǎn)品性能的重要因素，應在非臨床研究中進(jìn)行充分評價(jià)，并在臨床試驗過(guò)程中嚴格遵循說(shuō)明書(shū)要求。

如試驗體外診斷試劑同時(shí)適用于多種反應體系（包括不同樣本保存液等），且經(jīng)非臨床研究證明，分析性能沒(méi)有差異，可選擇典型的反應體系進(jìn)行臨床試驗；如非臨床研究證明，分析性能存在差異，則應針對不同的反應體系分別進(jìn)行臨床試驗，并分別計算樣本量。

1.4臨床試驗機構

臨床試驗應在不少于3家（含3家）、具備相應條件且按照規定備案的醫療器械臨床試驗機構開(kāi)展。

1.5臨床試驗結果的統計分析

描述性統計分析，應對入組人群進(jìn)行人口學(xué)分析，包括年齡、性別和臨床診斷背景信息等。

臨床試驗結果一般以2×2表的形式進(jìn)行總結，并據此計算陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總符合率及其95%置信區間。同時(shí)應針對不同病毒載量（根據核酸檢測結果）和不同樣本類(lèi)型等進(jìn)行分層分析。

臨床試驗中所有不一致結果均應結合患者同步臨床診斷結果或其他檢測試劑檢測結果等信息進(jìn)行充分的分析。

2. 可用性評價(jià)

可用性評價(jià)的目的在于確認說(shuō)明書(shū)易讀性以及非專(zhuān)業(yè)使用者按照說(shuō)明書(shū)完成全部檢測流程的能力。入組人群應參考“1.2中受試者選擇”中的相關(guān)要求，總例數建議不少于30例，無(wú)需納入新型冠狀病毒感染陽(yáng)性病例。

可用性評價(jià)中由非專(zhuān)業(yè)使用者按照說(shuō)明書(shū)要求完成采樣、檢測、結果解讀等全部過(guò)程，整個(gè)過(guò)程由一位專(zhuān)業(yè)人員觀(guān)察并記錄，記錄內容應至少包括主要的質(zhì)控點(diǎn)，例如樣本采集方式是否正確、樣本量是否充足、是否可能發(fā)生樣本污染、檢測過(guò)程是否正確、結果判讀是否正確等，特別是過(guò)程中遇到的任何困難，應詳細記錄，并給出總體可用性評價(jià)。

上述過(guò)程完成后，受試者應填寫(xiě)統一的問(wèn)卷，以評價(jià)說(shuō)明書(shū)的易讀性，包括樣本采集、檢測過(guò)程及結果判讀等各個(gè)方面，并對產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)易讀性進(jìn)行總體評價(jià)。

3. 結果判讀能力評價(jià)

所有參與可用性評價(jià)的受試者應針對各種類(lèi)型檢測結果進(jìn)行判讀（應為檢測后的檢測實(shí)物，可以使用模擬樣本獲得檢測結果），供判讀的結果應包括陽(yáng)性、弱陽(yáng)性、陰性、無(wú)效結果，評價(jià)受試者的判讀正確率。

4. 境外臨床試驗數據的認可

境外臨床試驗數據應符合《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗數據的注冊審查指導原則》的相關(guān)要求。提交完整的臨床試驗方案、報告和倫理審查意見(jiàn)，以及該數據適用于中國患者人群的論證資料、境內外臨床試驗質(zhì)量管理差異的對比資料和臨床試驗質(zhì)量管理差異對于臨床試驗結果影響的論證資料。

注冊申請人應根據上述臨床試驗技術(shù)審評要求，論證境外臨床試驗數據的充分性。有關(guān)可用性評價(jià)和結果判讀能力評價(jià)應在境內完成。

5. 臨床評價(jià)資料的形式要求

申請人應按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場(chǎng)監督管理總局令第48號）、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2021年第122號）等法規文件要求提交臨床評價(jià)綜述、各機構倫理審查意見(jiàn)、臨床試驗方案、臨床試驗小結以及臨床試驗報告。資料內容及格式應符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的相關(guān)要求，其中臨床試驗數據庫應符合《體外診斷試劑臨床試驗數據遞交要求注冊審查指導原則》的相關(guān)要求。

臨床試驗數據匯總表作為臨床試驗小結的附件提交。數據表中應包括檢測病例的編號、年齡、性別、樣本類(lèi)型、患者發(fā)病時(shí)間、樣本采集時(shí)間、臨床診斷背景信息、試驗體外診斷試劑檢測結果、對比試劑檢測結果及新型冠狀病毒感染的確診或排除結果等。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)格式應滿(mǎn)足《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導原則》的要求。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內容均應與注冊申請人提交的注冊申報資料的相關(guān)研究結果保持一致。如某些內容引用自參考文獻，則應以規范格式對此內容進(jìn)行標注，并單獨列明參考文獻的相關(guān)信息。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)建議參考附件中的模板。

1.【預期用途】

本產(chǎn)品用于體外定性檢測XX樣本（根據具體情況描述）中新型冠狀病毒（2019-nCoV）XX抗原（根據實(shí)際情況描述）。

適用人群參照《新冠病毒抗原檢測應用方案（試行）》等國家相關(guān)規定執行。

本產(chǎn)品不能單獨用于新型冠狀病毒感染的診斷，陽(yáng)性結果僅表明樣本中可能存在新型冠狀病毒特定抗原，應結合核酸檢測結果判斷感染狀態(tài)。陰性結果不能排除新型冠狀病毒感染，也不得單獨作為作出治療和疾病管理決定的依據。有相應臨床癥狀的疑似患者抗原檢測不管是陽(yáng)性還是陰性，均應進(jìn)行進(jìn)一步的核酸檢測。

檢測陽(yáng)性受試者應遵循當地疫情防控政策進(jìn)行報告和隔離，并尋求相應的醫療幫助；檢測陰性受試者應嚴格遵守當地疫情防控要求，必要時(shí)采用核酸檢測進(jìn)行確認。

產(chǎn)品使用環(huán)境應遵循《新冠病毒抗原檢測應用方案（試行）》等國家相關(guān)規定。

2.【檢驗原理】

描述試劑盒的技術(shù)原理，可結合圖示進(jìn)行說(shuō)明。

3.【主要組成成分】

3.1詳細說(shuō)明試劑盒內各組分的名稱(chēng)、數量、成分、濃度等信息，如含有生物源性物質(zhì)，應說(shuō)明其（生物學(xué)）來(lái)源、活性及其他特性；對于膠體金、熒光免疫層析法等試劑應描述試劑條/卡結構組成。說(shuō)明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

3.2試劑盒中不包含但對該項檢測必需的組分，應列出相關(guān)試劑的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱(chēng)以及注冊證號等信息。

4.【儲存條件及有效期】

說(shuō)明試劑盒的效期穩定性、開(kāi)封穩定性等，應標明具體的儲存條件及效期，明確溫濕度要求。

5.【適用儀器】（如適用）

注明所有適用的儀器型號，并提供與儀器有關(guān)的重要信息以指導用戶(hù)操作。酶標儀應明確波長(cháng)要求。

6.【樣本要求】

說(shuō)明對樣本采集、處理、保存等方面的要求，包括采樣要求、采集器的要求、離心條件、運送條件、保存條件及效期、凍融要求、預處理方法等，相關(guān)內容應經(jīng)過(guò)前期驗證。

7.【檢驗方法】

7.1試驗環(huán)境：檢測試劑及樣本的復溫要求等。

7.2試劑配制方法，試劑開(kāi)封后使用方法等。

7.3樣本稀釋的方法。

7.4試驗條件：操作步驟、溫度、時(shí)間、儀器條件等。

7.5質(zhì)量控制：操作步驟，質(zhì)控結果的要求（試驗有效性的判斷），質(zhì)控結果不符合要求的處理方式。

7.6可采用圖示形式顯示正確的檢驗操作方法、程序及注意事項等。特別注意應強調操作溫度及濕度條件、讀取結果的時(shí)間。

7.7特別說(shuō)明檢驗操作過(guò)程中的注意事項。

8.【陽(yáng)性判斷值】（如適用）

明確陽(yáng)性判斷值，簡(jiǎn)要描述陽(yáng)性判斷值確定的試驗方法。

9.【檢驗結果的解釋】

描述檢測結果的判定標準或計算方法，如有灰區判定，應詳細說(shuō)明灰區樣本的處理方法。建議可采用圖示形式描述結果判讀方法（例如膠體金、熒光免疫層析法等試劑）。

10.【檢驗方法的局限性】

綜合產(chǎn)品的預期用途、臨床背景、檢測方法及適用范圍等信息，對可能出現的局限性進(jìn)行相關(guān)說(shuō)明。例如：

10.1本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

10.2有關(guān)假陽(yáng)性結果的可能性分析

如果樣本在運輸、處理過(guò)程中發(fā)生交叉污染，則可能導致假陽(yáng)性結果；

試驗過(guò)程中使用的耗材、設備等受污染，則可能導致假陽(yáng)性結果。

10.3有關(guān)假陰性結果的可能性分析

不合理的樣本采集、轉運、儲存及處理、樣本中病原體含量過(guò)低均有可能導致假陰性結果；該病原體的突變可能會(huì )導致假陰性結果。

11.【產(chǎn)品性能指標】

簡(jiǎn)述以下性能指標：

11.1國家標準品和企業(yè)參考品符合情況。

11.2檢出限：簡(jiǎn)要介紹評價(jià)方法、所用病毒株或樣本情況以及評價(jià)結果。

11.3對包容性的研究情況進(jìn)行總結。

11.4對精密度的研究情況進(jìn)行總結。

11.5分析特異性

11.5.1交叉反應：詳述交叉反應驗證的病原體種類(lèi)，及有/無(wú)交叉反應的濃度水平。

11.5.2干擾物質(zhì)：說(shuō)明驗證的干擾物質(zhì)種類(lèi)及有/無(wú)干擾反應的濃度水平。

11.6鉤狀（HOOK）效應：對高劑量鉤狀效應的驗證情況進(jìn)行總結。

11.7臨床試驗：簡(jiǎn)要介紹試驗方法、受試者及樣本、試驗結果和結論等。

12.【注意事項】

有關(guān)試驗操作、樣本保存及處理等注意事項。

三、參考文獻

1.《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場(chǎng)監督管理總局令第48號）[Z].

2.《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家藥品監督管理局公告2021年第122號）[Z].

3.中華人民共和國衛生健康委員會(huì ). 新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第九版) [Z]. 2022-03-15.

4.中華人民共和國衛生健康委員會(huì ).新型冠狀病毒肺炎防控方案（第八版）[Z].2021-05-14.